En medio de un clima de terror e incertidumbre entre los magos, Harry Potter regresa a su sexto año en el colegio Hogwarts para descubrir que Severus Snape por fin ha obtenido el puesto de profesor de Defensa Contra las Artes Oscuras, cosa que deseaba desde hace años.
Harry comienza a sospechar que el hombre en realidad trabaja para Voldemort espiando a Dumbledore, y que también está ayudando a Draco Malfoy, quien debe realizar una tarea impuesta por Voldemort (Asesinar a Dumbledore).
Por otro lado, y en vista de los acontecimientos, Albus Dumbledore decide darle a Harry clases particulares para armarlo con todos los conocimientos posibles sobre el Señor Tenebroso, sumergiéndose ambos en memorias de personas que estuvieron con Voldemort antes de que éste obtenga poder, para entender cómo derrotar al hechicero más oscuro del siglo.
Además, Dumbledore busca la ayuda de su viejo amigo y colega, el profesor Horace Slughorn, que cree que tiene información muy importante para el joven aprendiz.
Entre tanto, entre las paredes de la escuela, los estudiantes se encuentran afectados por algo que siempre ataca a los adolescentes: las hormonas.
Harry cada vez se siente más atraído por Ginny, pero eso también le pasa a Dean Thomas.
Por su parte, Lavender Brown ha decidido que Ron tiene que ser para ella.
