En su debut en las Grandes Ligas en 1960, ganó 2-0, concediendo un solo hit al equipo contrario. En 1963 lanzó un juego sin hits, ni carreras (primera vez que un beisbolista hispano logra esa hazaña en Ligas Mayores), y dos semanas después, lanzó 16 entradas para dar la victoria a su equipo 1-0.
A lo largo de 16 temporadas como lanzador en las Grandes Ligas, ganó 243 partidos y perdió sólo 142, ponchando a 2.303 bateadores y permitiendo un promedio de sólo 2.89 carreras ganadas por partido. Terminó su carrera con 244 juegos completos como abridor, uno más que el número de juegos que ganó.
El inmortal Roberto Clemente dijo de él: «No importa lo que él lanza; cuando lo tiene, te derrota». No es de extrañarse, entonces, que Juan Marichal, «El Dandy Dominicano», figurara como lanzador en ocho ocasiones en el Partido de las Estrellas, siendo elegido como Jugador más valioso en 1965; ni que entrara al Salón de la Fama en 1983.
Los Gigantes de San Francisco, el equipo por el que jugó durante 14 temporadas, celebraron en su estadio este 10 de julio, el Día del Salón de la Fama de Juan Marichal.
«Simplemente fue el mejor lanzador de la década de 1960», declaró Peter Magowan, el propietario de su equipo, los Gigantes de San Francisco. Esa tarde los Gigantes, reconociendo su legado hispano, hicieron algo por primera vez en sus 123 años de existencia: vistieron uniformes con el nombre «Gigantes» en español. Dirigiéndose al público, Juan Marichal dijo emocionado: «Soy yo el que les agradezco por todos los recuerdos. Dejé mi corazón en San Francisco».
¡Qué bueno es que les rindamos tributo a las estrellas que han alumbrado nuestra vida, y mejor aún, si lo hacemos cuando pueden disfrutar del momento con nosotros! Reprimamos la tentación de criticar a los que invierten grandes sumas de dinero en tales homenajes, y reconozcamos más bien la verdad de las palabras de Jesucristo respecto a la objeción de Judas Iscariote, de que el perfume que María de Betania acababa de derramar sobre Él, pudo haberse vendido por muchísimo dinero para dárselo a los pobres. «Ella ha hecho una obra hermosa conmigo -dijo Jesús-. A los pobres siempre los tendrán con ustedes, y podrán ayudarlos cuando quieran; pero a mí no me van a tener siempre.»