Tras la ruptura de un acuerdo milenario entre la humanidad y los poderes invisibles de un mundo fantástico, el infierno en la Tierra está cada vez más cerca. Un líder despiadado, que se maneja tanto en el mundo de los humanos como en el de las criaturas, decide traicionar a sus ancestros, y despierta a un ejército imparable de criaturas diabólicas. Ahora, en este momento de debilidad, el superhéroe más duro deberá combatir contra el imparable líder y su ejército.
Es rojo, caliente e incomprendido.. es Hellboy (Ron Perlman). Junto a su equipo habitual de la Agencia de Investigación y Defensa Paranormal, la piroquinética Liz Sherman (Selma Blair) y el anfibio Abe Sapien (Doug Jones), y contando esta vez con el protoplásmico y místico Johann Kraus, Hellboy viajará entre los dos mundos, haciendo frente a las versiones corpóreas de los seres invocados desde el mundo de fantasía. Hellboy, que pertenece a los dos mundos, deberá elegir entre la vida que conoce y el desconocido destino que le reclama.
